Co jsou klinické studie a jak se jich zúčastnit

Klinické studie jsou součástí procesu vývoje nového léčivého přípravku, kterého se mohou dobrovolně účastnit také pacienti.

Jak vzniká lék

Cesta každého léku začíná v laboratořích, pokračuje testy na zvířatech a po dlouhém výzkumu se léčivé přípravky, které se prokázaly jako dostatečně bezpečné a účinné, začínají zkoušet v klinických studiích na dobrovolnících, v onkologii z řad pacientů.

Klinické studie testují nové léčivé přípravky ve 3 fázích. Každá má svůj cíl: nejprve se hledá bezpečná dávka léku, zjišťuje se, jak se lék v lidském těle chová (fáze I). Následně se zjišťuje, na jaké nádory je účinný a nakonec musí nový lék dokázat, že je lepší, než dosud standardně používaný (fáze II a III). Čím vyšší fáze studie, tím více o vyvíjeném léku víme informací. Roste také počet zařazených pacientů (od několika málo desítek, přes stovky, až k tisícům na celém světě).
Studie fáze I jsou v České republice spíše vzácné a jejich účastníci musí počítat především s intenzivním sledováním, hospitalizací a množstvím procedur (např. odběry krve, biopsie apod.).
Stále častější jsou v našem regionu studie fáze II a samozřejmě fáze III. Poslední, třetí fáze vývoje léčiva, zahrnuje velkou mezinárodní studii, kde je srovnána účinnost vyvíjeného léku s léčbou běžně dostupnou. Teprve poté může výrobce léku žádat o jeho registraci.

Některé studie jsou kvůli dosažení těchto cílů a objektivitě výsledků tzv.
– randomizované (pacienti jsou náhodně přiřazováni do různých léčebných skupin),
– případně placebem kontrolované (je-li eticky odůvodnitelné, část pacientů dostává pro srovnání neúčinnou látku – většinou však společně se standardní léčbou) a
– zaslepené (pacienti ani lékař nevědí, kdo dostává účinnou látku)

Řada testovaných léků v průběhu klinických studií neuspěje. Bezpečnost pacientů je ale vždy na prvním místě.

Jak probíhá účast pacienta na studii

Pacientovi účast ve studii nabízí lékař, který je povinen vše vysvětlit a získat pacientův dobrovolný písemný souhlas. Pacient má právo svůj souhlas kdykoliv bez následků odvolat.

Po podpisu informovaného souhlasu pacienta nejprve čeká tzv. skríningové období (většinou maximálně 4 týdny), během kterého se pomocí různých vyšetření (klinické, laboratorní, radiologické apod.) ověřuje, zda skutečně splňuje všechny zařazovací podmínky dané protokolem studie. Následně je zahájena tzv. studiová léčba – četnost návštěv a jejich průběh se liší dle požadavku studie. Pacientovým průvodcem a partnerem je kromě lékaře také studijní koordinátorka nebo studijní sestra. Průběžně je sledována účinnosti i bezpečnost léčby, která probíhá tak dlouho, dokud pacientovi prospívá nebo dokud ji povoluje protokol studie.

Všechny studie se řídí zákony a podléhají přísné kontrole i povolení úřadů (zejména Státního ústavu pro kontrolu léčiv) a etických komisí. Účastník studie je ze zákona pojištěn a je zaručena ochrana jeho osobních údajů.

Klinické studie jsou šancí, jak se dostat k moderní, nadějné léčbě o několik let dříve, než začne být lék běžně používán. Pacient navíc léky dostává zdarma.

Mgr. Michaela Hanáková
Oddělení klinického hodnocení/Clinical Trials Unit
Masarykův onkologický ústav Brno

(Text vznikl za podpory společnosti Novartis s.r.o.)

Průvodce pacienta klinickými studiemi

1. Proč jsou klinické studie důležité?

Klinické studie jsou výzkumné projekty, kterých se mohou pacienti dobrovolně účastnit. Jsou součástí mnoho let trvajícího procesu vývoje nového léčivého přípravku, na jehož konci může být registrace léku a jeho používání v běžné praxi.

Mezi časté mýty o klinických studiích patří to, že se jedná o pochybné testování na lidech nebo že je taková léčba nabízena pouze pacientům, kterým již není pomoci běžnou léčbou. Ačkoliv je pravda, že se jedná o výzkum, jsou klinické studie běžnou (a nutnou) součástí medicíny a mohou pro pacienty představovat jednu z léčebných možností již od počátku onemocnění. Existují dokonce i studie preventivní, které mají předcházet např. návratu nebo rozšíření nádoru.

Všechny studie se řídí zákony a podléhají přísné kontrole úřadů a etických komisí.

2. Jaké jsou fáze klinických studií?

Klinické studie testují nové léčivé přípravky v několika tzv. fázích.

Studie fáze I: jaká dávka?

Účastníte-li se klinické studie fáze I, znamená to, že se většinou jedná o první podání zkoumaného léku člověku. Těchto studií se účastní na celém světě jen malé množství pacientů (přibližně 15-30).

Hlavními cíly studií první fáze jsou zpravidla:

    – Zjistit, zda je nová léčba bezpečná, sleduje se její chování v těle pacienta
    – Zjistit dávku, která je tělem snášena a nezpůsobí výrazné nežádoucí účinky
    – Zjistit, jaký způsob podání je nejlepší (tablety, infuse apod.)
    – Zjistit, zda nádor na novou léčbu reaguje (obvykle vedlejší cíl)

Pacienti zařazení do klinických studií fáze I jsou podrobeni intenzivnímu lékařskému dohledu a podání léčby většinou probíhá za hospitalizace – někdy na tzv. Jednotkách fáze I.

Studie fáze II: pro jaký nádor?

Do další etapy vývoje postupují pouze ty léčivé přípravky, které úspěšně ukončily první fázi – ukázaly se jako dostatečně bezpečné.

V klinických studiích fáze II se obvykle zjišťuje, na jaký typ nádoru nová léčba funguje. Účastní se jich už o něco více pacientů – několik desítek.

Vedlejší účinky léčby a její bezpečnost se samozřejmě sledují i nadále v průběhu všech fází klinických studií.

Studie fáze III: jaký účinek?

Léčivé přípravky, které uspěly i v druhé fázi klinických studií, postupují do konečné předregistrační etapy – studií fáze III.

Jedná se o velké mezinárodní klinické studie, kterých se účastní stovky až tisíce pacientů v různých nemocnicích na celém světě.

Hlavním cílem studií fáze III je získat odpověď na otázku, zda je nová léčba lepší nebo alespoň stejně dobrá jako ta, která se používá standardně. Jedná se většinou o tzv. randomizované, zaslepené, případně placebem kontrolované studie. Co to znamená?

Termíny klinických studií

Randomizace je náhodné přidělení léčby, kdy jsou pacienti rozděleni do skupin, tzv. ramen. Jedna skupina pacientů je tak například léčena léčbou standardní (běžně používanou) a druhá skupina je léčena navíc novým testovaným přípravkem. Vlastní randomizaci, tedy rozhodnutí, do které skupiny bude pacient přiřazen, provádí počítač, a je zcela náhodné a anonymní. Lékař nemůže přidělení léčby nijak ovlivnit.

Abychom předešli chybám při hodnocení účinnosti léčby a výskytu nežádoucích účinků, jsou randomizované studie také často tzv. zaslepené – to znamená, že léčivo je označeno pouze číslem či kódem. Pacient a většinou ani lékař (dvojitě zaslepené studie) tak neví, zda pacient dostává zkoumanou nebo standardní léčbu.

Některé studie obsahují také podání placeba – tzn. neúčinné látky, která je podávána ve stejné formě jako látka účinná. Placebo může vzbuzovat obavy, v onkologických klinických studiích však není možné, aby pacient, pro jehož onemocnění existuje léčba, dostával pouze neúčinnou látku – k placebu je tedy podávána také běžná léčba. Jedná se opět pouze o možnost srovnání nové a standardní léčby. Na oprávněnost podání placeba dohlíží Etická komise.

Pokud se nová léčba v rámci tří fází klinických studií ukáže jako dostatečně bezpečná a účinná, může být zaregistrována Státním ústavem na kontrolu léčiv (SÚKL) nebo Evropskou lékovou agenturou (EMA) a používána v běžné praxi.

Velké množství zkoumaných léčivých přípravků skončí v raných fázích testování z důvodu nežádoucích účinků nebo malé účinnosti. Pokud však nový lék uspěje, jsou klinické studie šancí dosáhnout na moderní nadějnou léčbu o mnoho let dříve, než začne být lék běžně používán.

Studie fáze IV:

Klinické studie pokračují i po schválení (registraci) nové léčby. Jejich výhodou je, že mohou probíhat v široké praxi. Cílem postregistračních studií je většinou získat další nové poznatky o nežádoucích účincích léku.

3. Čím se klinická studie řídí?

Způsob, jakým jsou prováděny klinické studie, přesně popisují zákony ČR (zejm. Zákon 378/2007 Sb. a Vyhláška 226/2008 Sb.) i nařízení Evropské unie. Možná se setkáte také s termínem Správná klinická praxe (Good clinical practice, GCP), tedy souborem mezinárodně uznávaných základních principů, které musejí být dodrženy především s ohledem na bezpečnost účastníků studií. Všichni lékaři, sestry a koordinátoři jsou v GCP vyškoleni.

V praxi se každá klinická studie řídí tzv. protokolem, který zajišťuje, že bude studie prováděna ve všech nemocnicích na celém světě stejným způsobem a její výsledky tak budou srovnatelné a přesné.

Protokol klinické studie

Protokol vytvářejí odborníci pro zadavatele studie (např. farmaceutickou nebo biotechnologickou firmu, akademické pracoviště apod.) a schvaluje jej spolu s celou řadou dalších dokumentů Státní ústav pro kontrolu léčiv (v ČR) a etické komise. Popisuje od A do Z celý průběh studie.

Pokud budete do klinické studie zařazen/a, o protokolu v průběhu léčby uslyšíte často. Lékař, který vám účast ve studii nabízí, je s protokolem dobře obeznámen a je povinen jej také zcela dodržovat.

Možná se na začátku dozvíte, že ,,splňujete“ nebo nesplňujete kritéria“. Tzv. vstupní a vylučující kritéria v protokolu přesně určují, kdo může být do studie zařazen – na základě typu nádoru, předchozí léčby, souběžných onemocnění, výsledků radiologických a laboratorních vyšetření, celkového zdravotního stavu apod. Kritéria musejí být splněna bez výjimky všechna, a to nikoliv proto, aby do studie nemohlo být zařazeno příliš mnoho pacientů, ale naopak – aby byli zařazeni pouze ti, pro které je léčba bezpečná a nadějná a aby výsledky studie byly po celém světě srovnatelné.

Protokol dále popisuje, jak bude léčba probíhat, jaké se dají čekat nežádoucí účinky, zda může být léčba přerušena nebo dávka snížena, kdy je nutné provést kontrolní vyšetření, a kdy musí nebo může být účast ve studii ukončena.

Žádná klinická studie nemůže v ČR probíhat bez splnění těchto podmínek:

    – schválení Státního ústavu pro kontrolu léčiv
    – schválení etickou komisí/komisemi
    – uzavření smlouvy o provádění klinického hodnocení mezi zadavatelem studie a nemocnicí, jejíž součástí je také povinné pojištění účastníků studie

4. Jak je zajištěna bezpečnost pacientů?

Bezpečnost pacientů je jednou z priorit klinických studií. Jaké jsou nástroje pro její zajištění?

    – Dodržování protokolu studie
    – Zajištění podpisu Informovaného souhlasu a poučení pacienta
    – Kontrola etickými komisemi
    – Kontrola Státního ústavu pro kontrolu léčiv, případně dalších orgánů (např. inspekce americké Food and Drug Agency, FDA, nebo Evropské lékové agentury, EMA, audity zadavatelů)
    – Povinné pojištění účastníků klinických studií
    – Dodržování principů Správné klinické praxe

Veškeré informace k bezpečnosti najdete rovněž v Informovaném souhlasu.

Důležitou informací je také to, že léčba v rámci klinických studií probíhá anonymně, to znamená, že mimo zdravotnické zařízení (např. do farmaceutických firem, zahraničních laboratoří apod.) se v žádném případě nedostanou osobní data pacientů, pouze jejich identifikační číslo (např. M-P 2100345).

5. Jaké jsou přínosy a rizika účasti v klinické studii?

Klinické studie nemusí být vhodné pro každého. Rozhodnutí, zda vstoupit do klinické studie, je pouze na vás. Účast je zcela dobrovolná, a pokud ji odmítnete, nepřinese vám to žádné sankce nebo nevýhody a bude vám nabídnuta nejlepší známá standardní léčba. Rozhodování není snadné a budete na něj potřebovat dostatek času a informací, které získáte z Informovaného souhlasu a rozhovoru s lékařem.

Hlavní přínosy účasti v klinické studii:

– přístup k nové protinádorové léčbě dříve, než je obecně dostupná
– pomoc budoucím či dalším onkologickým pacientům prostřednictvím účasti ve výzkumu nové léčby

Hlavní rizika účasti v klinické studii:

– Dosud nejsou známy všechny nežádoucí účinky zkoumané léčby a mohou být závažnější, než u léčby standardní
– Jedná se o výzkumný projekt a může se ukázat, že léčba není lepší nebo dokonce stejně dobrá jako standardní protinádorová léčba

6. Jak jsou klinické studie financovány?

Kdo vlastně za klinickými studiemi stojí a jak se stane, že se lék testuje zrovna ve vaší nemocnici? Klinickou studii může navrhnout a provádět i samotný lékař, nemocnice či univerzita. Nové léčivé přípravky však v drtivé většině vyvíjejí velké farmaceutické nebo biotechnologické firmy. Vývoj nového léku totiž stojí astronomické částky, až miliardu amerických dolarů. Tomu, kdo klinickou studii organizuje, financuje a odpovídá za její průběh, se říká zadavatel nebo sponzor. Zadavatel si poté vybírá zdravotnická zařízení – tzv. centra, kde bude studii realizovat. Zajímá se zejména o to, aby se jednalo o zkušené, spolehlivé a dobře vybavené zařízení, které se věnuje pacientům vhodným do klinické studie.

Pro pacienta neznamená účast v klinické studii žádné finanční náklady, na druhou strany však rovněž nedostává žádnou finanční odměnu, která je zvykem jen u zdravých dobrovolníků mimo onkologii. Někdy se však stává, že návštěvy v nemocnici jsou častější, než by byly v případě standardní léčby, a je proto nutné zvážit náklady na cestování. Zadavatelé cestovní náklady pacientům proplácí formou peněžní hotovosti nebo poukázek (tzv. stravenek). Léčba, kterou v rámci klinické studie pacient dostává, má však hodnotu až stovek tisíc korun.

7. Jak se můžu do klinické studie přihlásit?

Klinické studie se provádějí pro různé onkologické diagnózy (např. nádory prsu, tlustého střeva a konečníku, ledvin, prostaty, plic, sarkomy, melanom apod.), a zároveň pro různá stádia onemocnění (např. jako léčba pro dosud neléčené nebo naopak předléčené pacienty). Aby mohla být léčba nadějná a efektivní, záleží také dále například na histologickém typu nádoru, jeho velikosti a umístění, na tom, jakou léčbu již pacient má za sebou (některá je dle protokolu povinná, jiná naopak zakázaná) nebo jaké výsledky ukazují radiologická vyšetření (např. CT). Často se musí biologické vzorky (krev, část nádoru) nejprve odeslat na speciální analýzu do zahraničí, aby mohla být léčba skutečně ,,ušitá na míru“ typu nádoru.

Lékaři obvykle studii, je-li na pracovišti k dispozici, sami při vhodné příležitosti pacientům nabízejí. Na možnost účasti v klinické studii se však mohou pacienti nebo jejich blízcí sami svého ošetřujícího lékaře cíleně dotazovat. Lze využít i vyhledávaní studií na stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv (http://www.sukl.cz/modules/evaluation).

Klinické studie na onkologické diagnózy obvykle probíhají ve specializovaných centrech (https://www.linkos.cz/pro-pacienty/onkologicka-pracoviste/#search=1).

Skutečnost, zda můžete být do klinické studie zařazen/a, nicméně posuzuje nakonec vždy lékař (onkolog), který zná protokol klinické studie a zároveň je dobře seznámen s vaší nemocí.

8. Kdo léčbu v rámci klinické studie v nemocnici řídí?

Klinickým studiím se věnují pouze ti nejzkušenější lékaři. Každá klinická studie má svého vedoucího, tzv. hlavního zkoušejícího. Nemusíte se však bát, že byste kvůli účasti ve studii museli nutně měnit svého ošetřujícího lékaře. Je-li to možné, je tým každé klinické studie stanoven tak, že jsou jeho součástí všichni zkušení lékaři, věnující se dané diagnóze.

Dalším důležitým členem týmu je studijní koordinátorka nebo studijní sestra. Také ona je průvodcem pacienta studií a jeho informační i psychickou podporou.

9. Jak probíhá léčba v rámci klinických studií?

INFORMOVANÝ SOUHLAS A PRÁVA PACIENTŮ

S klinickou studií se můžete setkat v jakékoliv fázi léčby své nemoci. Pokud vám lékař nabídne tzv. ,,studiovou léčbu“ nebo ,,studii“ jako jednu z vašich léčebných možností, se svým rozhodnutím nespěchejte. Lékař vám vysvětlí, o jakou léčbu se jedná a vysvětlí vám, jaký by pro vás mohla mít přínos. Od lékaře nebo koordinátorky dostanete důležitý dokument – Informovaný souhlas, který si můžete vzít domů a spolu se svými blízkými zvážit všechna pro a proti a připravit si na další návštěvu nemocnice doplňující otázky.

Informovaný souhlas popisuje celý průběh léčby, jednotlivá vyšetření, uvádí všechna rizika i očekávané nežádoucí účinky. Pokud s účastí souhlasíte, jeden výtisk, podepsaný lékařem, patří vám. Je důležité vědět, že svůj souhlas můžete kdykoliv odvolat a ze studie vystoupit, aniž by to mělo vliv na vaši další péči v nemocnici. V opačném případě budete léčeni v rámci studie do té doby, dokud vám bude léčba přínosem nebo dokud její ukončení nestanovuje protokol studie.

VÝBĚR PACIENTA (SCREENING)

Po podpisu informovaného souhlasu následuje krátké období (většinou 4 týdny), kterému se říká screening (skríning). Během něj podstoupíte řadu vyšetření: např. fyzikální vyšetření lékařem, odběr krve a moči, radiologická vyšetření (CT, RTG, ultrazvuk apod.) nebo vyšetření na Oddělení nukleární medicíny (scintigrafie, PET), lékař se vyptá na podrobnou anamnézu, zjistí, na jaká další onemocnění se léčíte a jaké jiné léky užíváte, protože některé z nich může protokol studie zakazovat. Přesný výčet vyšetření a dalších procedur určuje protokol studie a dozvíte se o nich v Informovaném souhlasu.

Jakmile bude mít lékař výsledky všech vyšetření, ověří, zda skutečně vyhovujete požadavkům klinické studie, které předepisuje protokol. Může se stát, že některé kritérium nesplníte a do studie nebudete moci být zařazen/a. V tom případě vám bude nabídnuta jiná nejlepší dostupná léčba.

OBDOBÍ LÉČBY

Každá klinická studie je jiná a stejně tak se liší jejich léčebný plán (tzv. design studie). Některé jsou jednoduché a pacienti dostávají např. pouze tablety, jiné jsou náročnější a léčba je podávána během hospitalizace nebo ambulantně na stacionáři. Informace o způsobu léčby (chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie apod.) a jejím podání (tablety, infuse apod.) budete mít od počátku a budou součástí vašeho rozhodování.

Váš léčebný plán se řídí přesně podle protokolu. Informace má k dispozici lékař, koordinátor i zdravotní sestry. Četnost návštěv se liší v každé studii a nelze vyloučit, že v rámci studie budete muset docházet k lékaři častěji. Také vás může čekat více procedur, např. odběrů krve, případně jsou standardní procedury prováděny častěji (např. CT).

Na každé návštěvě (tzv. vizitě) se vás lékař nebo studijní koordinátorka zeptá na nové zdravotní potíže (možné nežádoucí účinky léčby) a zaznamená si změny v užívaných lécích. Někdy vás může požádat o vyplnění dotazníku, týkající se kvality života. Poté se většinou provádí odběr krve, měření fyziologických funkcí, klinické vyšetření na ambulanci nebo příjem k hospitalizaci, aplikace léčby.

Léčba v klinické studii se řídí také podle vašeho aktuálního zdravotního stavu a lékař může v mezích protokolu léčbu upravovat – např. ji na krátký čas přerušit nebo snížit dávku léku. V případě, že by vám léčba působila vážné nežádoucí účinky (toxicita) nebo v případě, že by vám již nepomáhala v boji se zhoubným nádorem, byla by vaše aktivní účast ukončena.

FÁZE SLEDOVÁNÍ

Po ukončení studiové léčby, ať už z jakéhokoliv důvodu, můžete být ještě různě dlouhou dobu sledování v rámci tzv. follow-up. Ten obnáší občasné kontroly v nemocnici a později například telefonický kontakt.

Co je důležité?

    – Vědět, že z klinické studie mohu kdykoliv bez postihu vystoupit
    – Zaznamenávat si všechny zdravotní potíže v průběhu studiové léčby, včetně doby, kdy k nim došlo
    – Zaznamenávat si všechny léky, které si vezmete nebo změny v jejich užívání
    – Nezapomínat co nejdříve hlásit případnou hospitalizaci v jiné nemocnici, informovat o vyšetřeních provedených jinde

10. Co se děje s daty z klinických studií?

Jelikož se jedná o výzkum, jsou veškeré informace o průběhu vaší léčby v klinické studii pečlivě zaznamenávány. Lékař zapisuje do běžné zdravotní karty (chorobopisu). Tyto informace jsou však dále v anonymizované podobě přepisovány do počítačových databází, tzv. Záznamových listů pacienta (Case Report Forms, CRF). Ze všech nemocnic na celém světě, kde studie probíhá, se tímto způsobem shromažďují informace o nežádoucích účincích, průběhu léčby a její účinnosti. Data jsou průběžně kontrolována, ověřována a zkoumána a po ukončení studie je statistici vyhodnotí. Výsledky klinické studie jsou tak dostupné až za velmi dlouhou dobu, někdy až v řádu několika let.

Ochrana vašich osobních dat je zaručena. Veškerá data, která výše popsaným způsobem opouštějí nemocnici, jsou anonymní – uvádí se pouze číslo pacienta, případně iniciály a pohlaví.

11. Kde můžu najít informace o klinických studiích probíhajících v ČR?

Klinické studie probíhají na celém světě, včetně mnoha českých pracovišť. Studie určené pro pacienty se zhoubnými nádory se soustředí zejména do onkologických center, jejichž přehled najdete na stránkách České onkologické společnosti (http://www.linkos.cz/pro-pacienty/onkologicka-pracoviste).

Databázi všech probíhajících klinických studií nabízí Státní ústav pro kontrolu léčiv (www.olecich.cz), najdete zde také pracoviště, kde dané klinické studie probíhají.

Cílený dotaz na možnost zařazení do klinické studie můžete samozřejmě položit přímo svému ošetřujícímu lékaři/lékařce.

Obecné informace o klinických studiích najdete také zde:

http://www.sukl.cz

http://www.linkos.cz/slovnicek/klinicka-studie

http://www.cancer.gov/clinicaltrials (anglicky)

http://www.clinicaltrials.com (anglicky)

https://www.clinicaltrialsregister.eu (anglicky)

Mgr. Michaela Hanáková
Oddělení klinického hodnocení/Clinical Trials Unit
Masarykův onkologický ústav Brno